Lê Duy Kỳ sinh ra và lớn lên khi cuộc chiến tranh với nhà Mạc cơ bản chấm dứt, nhưng đồng thời nhà Lê đã mất thực quyền về tay quyền thần họ Trịnh. Điều đó khiến vua cha Kính Tông bất bình, liên kết với người con thứ của Trịnh Tùng là Trịnh Xuân (cậu của Duy Kỳ, muốn tranh ngôi con trưởng của Trịnh Tráng) định lật đổ Trịnh Tùng. Việc không thành, tháng 5 năm 1619, ông ngoại Trịnh Tùng buộc vua cha Kính Tông thắt cổ chết, rồi lập Lê Duy Kỳ, khi mới 12 tuổi, lên làm vua mới, tức là Lê Thần Tông.